【摘 要】 基于生物制药生产工艺需求的特点分析，从空调负荷计算、空调及通风系统划分、房间温度和湿度控制方式、节能及环保要求等多个方面对生物制药厂房空调及通风系统◎的设计要点进行了总结和阐述。

【关键词】 生物制药；厂房；空调及通风系统；设计

1 引言

近年来，中国生物医药行业发展迅速，不仅有大⊙量海外科学家回国创立生物医药科技公司，也有传统制药巨头向生物医药领域进行开拓发展，生物医药行业已被国家定义为战略性新兴产业。一些初创的生物医药公司在完成研发、Ⅰ期临床、Ⅱ期临床后，开始筹建∩商业化生产厂房，同时，一些生物制药 CDMO（Contract Development and Manufacturing Organiza-tion）研发生产代工企业也在大量建设生物制药生产基地。

2 生物制药行业的分类及工艺特点

生物制药厂房设施的建设，需要围绕生物制药行业的工艺特点进行◤，满足不同工艺生产单元对于设施环境的特殊要求。除了基本的温度、湿度控制和压差控制，同时也非常注重避免污染和交叉污染，以满足《药品生产质量管理规范》（GoodManufacturing Practice of Medical Products，GMP）。

2.1 生物制药行业的分类

生物药物指的是从生物体中提取或者通过生物工◣程的方法合成的药物，在本质上区别于传统的可以完全人工合成的化学药物。传统的化学药物一般是小分子，而生物药物一般是复杂混合物或生物大分子，主要包括四ㄨ大类：血液制品、疫苗、重组蛋白、单克隆抗体。

2.2 生物制药行业的工艺特点

简单地定义生物≡制药是“利用细胞来生产产品”，这个“产品”一般是蛋白质，也可能是细胞本身（细胞治疗法）。将带有目的蛋白的细胞注入生物反应器（也有称“细胞工厂”）进行培养，完成大量细胞生长后，再进♂行分离、纯化，得到具有一定纯度的目的蛋白质或者细胞，后进行灌装，完成可用于治疗疾病的注射制剂生产。典型的生物制药工艺流程如图 1 所示。根据 GMP 要求，每一个生物制药生产环节都必须进行有效的隔离，不同的工艺生产单元都有不同的生产设备，对车间的生产配套辅助设施都有不同的要求。由于生物制药工艺基本在封闭或半封闭的工艺设备中进行，因此，对于车间环境的温、湿度控制及规范要求的设计参数一般可满足大多数生产企业的要求。空气洁净等级为A 级、B 级、C 级的生产车间温度范围 20~24 ℃，相对湿度范围＠45%~60%。空气洁净等级为 D 级的生产车间温度范围 18~26℃，相对湿度范围 45%~65%。当然，也有企业会提出高于国标的温、湿度精度控制范围要求。

对于不同生产々工艺环节，房间的洁净等级的要求也不同，需要结合 GMP 的要求以及企业自身的企业标准进行确定。国家药监局在ξ　 2022 年 1 月 6 日发布了《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录（征求意见稿）》，其中第十二条对于细胞产品、直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他起始生物材料，对其生产操作环境的洁净度级别做了规定。

3 生物制药厂房空调及通风系统设计要点

3.1 空调负荷计算

相对于舒适性空调系统的负荷计算，工艺性空调系统的负荷计算需要关注工艺设备的发热量。生物制药生产过程中使用≡的设备、仪器种类繁多，不同工艺设备的发热量也大小不一，其中以下几种设备发热量计算需要特别留意：

1）冰箱。生物制药的原料、半成品都需要存储在冷库或冰箱中，一般包括 2~8 ℃冰箱、-20 ℃冰箱、-80 ℃冰箱，单台冰箱用电功率在 0.4~3 kW，在室温的物料刚放入冰箱降温的过程中，冰箱散热量会高于用电功率。根据项目经验，冰箱的设备发热负荷取值系数建议 1~1.5。

2）生物反应器配套温控单元。每一台生物反应器都会配置相应的具有精确温度控制功能的温控单元（TCU），温控单元有风冷和水冷两种类型，如果选择的是风冷型，同时布置于房间内，在空调负荷计算时需要考虑温控单元的发热量。

3）高压灭菌柜。通过高温、高压的洁净蒸汽对物料进行灭菌，洁净蒸汽可以用普通工业蒸汽制备，也可以通过电加热制备。高压灭菌柜虽然都有保温外壳，但在其使用过程以及打开柜门的时候都会散发大量的热湿，因此，建议在高压灭菌柜所在房间配置局部排风以及足够的制冷量。

3.2 空调及排风系统的划分

系统的合理划分是空调及排风系统设计的原则性问题，除了基本的根据不同洁净度、不同温、湿度、不同运』行时间的基本原则外，还需要充分结合生物制药工艺特点进行划分。1）无菌与非无菌生产区的净化空调系统应分开设置。2）存在交叉污染风险的不同生产区的空调系统应分开设置。3）具有生物安全风险（BSL2 及以上）或化学毒性的生产区域空调应独立设置，且应采用全『新风系统形式。在具体项目设计中，为了充分落实上述系统划分的原则，暖通设计师应与工艺专业人员充分沟通，识别各工艺房间的功能以及各工艺环节之间的关联。同时，系统划分要兼顾经济性，并不是系统划分得越多越好，在满足上述基本原则的前提下，减少系统划分的数量可以减少项目的︽工程造价。

3.3 车间温、湿度及压差的经典控制方式

以合理的系统划分为基础，稳定的车间温、湿度以及压差，可以确保生物制药产品的生产质量，同时避免被污染的风险。生产过程的温度、湿度及压差信号数据，根据 GMP 要求，需要通过经验证的环境监视系统（EMS）进行真实记录。为了满足这一要求，目前行业常用的空调系统控制方式为“定送变排”+ “末端再热”，如图 2 所示。

1）图 2 中的空调箱功能段仅供参考，可以根据不同具体项目增加或减少功能段。

2）该系统空调箱送风◣定静压、定送风状态点，具体设置静压值以及送风温、湿度状态点可在项目调试阶段进行调整。

3）车间内的送风量由定风量阀进行控制，保持恒定的送风量，满足洁净室换气次数要求，同时满足克服房间负荷所需要的风量值。

4）房间压差由回风管上的变风量风阀进行控制，根据房间压差设定值进行动态调节，维持房间压差的稳定，压差传感器的一端位于房间内，另一端可接与大气相连通的“零压管”。

5）房间送风末端再热盘管根据房间内的温度传感器（也可安装于→房间回风管上）信号进行调节，实现房间温度的精确控制。上述系统控制方式可以解决绝大多数的房间温、湿度及压差控制问题。在实际项目应用中卐，有些项目从经济性的角度考虑，还有以下几种优化的情况：

1） 如果判断一个系统中各个房间的空调负荷特性接近，可以考虑取消末端再热盘管，在空调箱内集中再热，当然这样会牺牲房间温度控◆制的精度，部分房间的温度、湿度可能偏离设置值。

2）在整个系统中没有工艺排风等扰↙动因素的情况下，将房间排风支管上的变风量阀改为定风量阀。通过调试，在满足房间压差控制的情况下一次设定好排风量值，这样可以节约变风量阀以及自控系统的造价。但是，在系统运行一段时间后，随着房间压差⌒的偏移，还需要再次通过手动调整排风定风量阀的设定值。

3.4 工艺排风能量回收及废气处理装置

生物制药厂房中会存在大量的工艺排风，这些工艺排风有些具有生物安全风险，有些具Ψ 有化学毒性危害，有些含有有机挥发物质。

1）大量的工艺排风需要㊣　大量的新风补风，这就意味着处理新风需要大量能耗，根据节能规范要求，在进行技术经济性比较的前提下，设置合↓适的排风热回收系统。在民用建筑中，常用的板式热回收、转轮式热回收都存在排风污染新风的风险，而由于工艺排风中含有各类危害物质，适合在生物制药厂房空调及通风系统中采用闭式循环乙二醇盘管热回收系统，虽然只是显热回收，热回收效率低于全①热回收，但是杜绝了新风被污染的风险。乙二醇盘管热回收系统存在多种应用形式，包括传统被动式乙二醇热回收方式，即新风侧和排风侧各一道乙二醇盘管，通过乙二醇容易在两道盘管之间进行热量传☉递；改良的主动式乙二醇热回收系统，在新风空调箱的预热 / 冷段和再热段分别设置两道乙二醇盘管，在夏季工况下，从排风机乙二醇盘管流出的乙二醇Ψ溶液先经过再热段，对新风起到再热作用的同时进一步降低了乙二醇溶液温度，然后再经过预∴冷段对新风进行预冷，这样大大提高了夏季的热回收效率。

2）由于工艺排风中含有各类有害物质，因此，需要结合环评报告的要求进行工艺排风、废气处理〖装置的设计。对于有生物安全风险的排风，需要在排风总管上设置高效过滤器，对于 BSL3 生物安全风险以上的排风，则需要设置袋进袋出高效装置 。对于有化学毒性的工艺排风，往往在工艺操∩作末端就设有隔离器，隔离器设置有高效过滤装置。对于含有机挥发物质的排风，一般∑　采用活性炭吸附处理装置。对于含有酸碱性物质的排风，一般需采用湿式洗涤塔处理装置。值得提醒的是，在废气处理装置的前后需要设置检测口用于环评监测，检测口的安装位置要求有段☆较长直管段。

3.5 值班工况的实现

空调及通风系统的能耗占整个生物制药厂房设施总能耗的 30%~40%，甚至更多。生产企业为了节约运营成本，往往会要求设计单位在空调及通风系统设计阶段就考虑如何实现值班工况的运行模式。常见的值班工况的两ζ种方式为：

1）降低温、湿度的控制要求，例如，夏季值班工况下，车间温度、湿度控制在可接受范围的上限；冬季值班工况下，车间温度、湿度控制在可接受范围的下限。

2）减少值班工况下的换气次数（低于满足生产工况下的换气次数）。这两种方式都可以实现在值班工况下的能耗的减少。降低房ω　间温度、湿度的控制值，通过空调自控系统的参数设定就可以轻松实现。对于减少值班工况下的换气次数，需要提高项目的初投资。在本文 3.3 中已提到※常通过定风量阀来确保房间换气次数的稳定。如果要减少换气次数，则需要将房间送风的定风量阀改为双态阀或者变风量阀，同时房间回风支管上也需要设置双态阀或者变风量阀。如果不改变房间送、回风阀设置的情况，仅仅通过降低空调箱风机频率的方式来减少房间送风量【，可能会导致房间压力梯度失控。值班工况下允许出现房间相对压差小于设定值，但是不能接受房间压差发生逆转的情况，因为这会导致交叉污染的发生，对产品质」量控制带来风险。

4 结语

随着我国生物医药行业的快速发展，近年来建设了大量的生物制药厂房设施，其中，空调及通风系统在整个设施中发挥着重要作用。设计人员需要结合生物制药工艺的特点，准确进行空调负荷计算，合理划分空调及通风系统，并且明确▆系统的控制逻辑，实现生产车间温度、湿度环境以及压差的稳定控制，同时，在设计过程中，还需要充分考虑环保和节能要求。随着生物制药生产工艺技术的发展，可能会对厂房设施提出新的要求，因此，在未来的设计过程中需要持续关注工艺需求的变化，随之做出合理的系统方案设计。